Vilanova mengambil alih komando di Nou Camp menjelang musim pertandingan 2012-2013 setelah sebelumnya menjadi asisten Pep Guardiola selama periode paling sukses dalam sejarah Barca. Kantor Berita Reuters mencatat pada masa itu, mereka memenangi tiga dari empat gelar La Liga dan dua Liga Champions pada tahun 2009 dan 2011.
Barca selanjutnya menorehkan catatan terbaik pada musim laga La Liga dengan 18 kemenangan dari 19 pertandingan. Sayangnya, pada Desember 2012, Vilanova didiagnosa menderita kanker untuk kali kedua.
Asistennya, Jordi Roura, terpaksa mengambil alih tim demi memberikan kesempatan kepada Vilanova menjalani pengobatan.
Pada akhir musim, Vilanova mengumumkan ia mengundurkan diri untuk berkonsentrasi pada pemulihan penyakitnya. Sayangnya, upaya Vilanova yang didukung para sahabat dan pendukung Barca itu tak berbuah positif. Lelaki 45 tahun itu, kini telah tiada. Dalam kepelatihannya Vilanova sukses dalam skuad barcelona dan banyak memberikan gelar untuk timnya.